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结肠直肠癌对目标疗法的适应性变异

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科学 2019年12月20日:
卷 366,第6472版,第1473-1480页
DOI:10.1126 / science.aav4474

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一个关于抗药性的跨王国故事

治疗细菌感染的医生和治疗癌症的医生通常面临一个共同的挑战:耐药性的发展。 众所周知,当细菌暴露于抗生素时,它们会暂时增加其突变率,从而增加了后代抗生素抗性细胞出现的机会。 Russo 等。 现在提供证据表明癌细胞利用相似的机制来确保药物暴露后的存活(参见Gerlinger的观点)。 他们发现,用某些靶向疗法治疗的人类结直肠癌细胞表现出易出错的DNA聚合酶瞬时上调,并且修复DNA损伤的能力降低。 因此,像细菌一样,癌细胞可以通过增强其可变性来适应治疗压力。

科学 ,本期p。 1473 ; 另请参见 1458

抽象

耐药性的出现限制了靶向疗法在人类肿瘤中的功效。 普遍的看法是耐药是既成事实:开始治疗时,癌症已经含有耐药性突变细胞。 暴露于抗生素的细菌会暂时增加其突变率(自适应变异性),从而提高了生存的可能性。 我们调查了人类结直肠癌(CRC)细胞是否同样利用自适应变异性来规避治疗压力。 我们发现,表皮生长因子受体(EGFR)/ BRAF抑制下调错配修复(MMR)和同源重组DNA修复基因,并同时上调药物耐受性(persister)细胞中易错的聚合酶。 在治疗期间,源自患者的异种移植物和肿瘤标本中的MMR蛋白也下调。 EGFR / BRAF抑制可诱导DNA损伤,增加变异性,并引发微卫星不稳定性。 因此,像单细胞生物一样,肿瘤细胞通过增强变异性来规避治疗压力。

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